脳のシステム工学・制御理論的観点から考察する精神病のメカニズム 第12報 抗うつ薬の機序と問題点の考察/An Examination of the Mechanisms of Psychosis from the Perspective of Brain Systems Engineering and Control Theory Report No. 12: An Examination of the Mechanisms and Issues Surrounding Antidepressants

【Abstract (English)】Traditionally, antidepressants have been explained as ‘improving depressive symptoms by increasing the concentration of neurotransmitters such as serotonin and noradrenaline in the synaptic clefts of the brain’. However, the 2022 Umbrella Review (Moncrieff et al.) scientifically demonstrated that ‘there is no consistent evidence of a serotonin deficiency in the brains of people with depression’, thereby invalidating the conventional core mechanism (the serotonin hypothesis). According to the latest neuroscience research (Knudsen et al., 2023), the fundamental mechanism of action of antidepressants lies in ‘modifying receptor sensitivity (the forced induction of upregulation)’. However, ‘true depression’, which is characterised by receptor downregulation, naturally undergoes upregulation upon the removal of excessive stress; therefore, forced induction via medication actually disrupts receptor homeostasis and leads to secondary depressive relapse. Furthermore, the ‘activation of the descending pain inhibitory system (analgesic effect)’ exhibited by antidepressants provides evidence of their anxiolytic and central inhibitory properties mediated via GABA-B receptors; according to this theory, this induces excessive pruning of frontal lobe synapses. Consequently, administration to minors or patients with ‘genetic predispositions to stress (vulnerability associated with developmental disorders)’ exacerbates schizophrenia-like pathology and inevitably triggers an activation syndrome (suicidal ideation, agitation, aggression). 【概要(日本語)】従来、抗うつ薬は「脳内のセロトニンやノルアドレナリン等のシナプス隙間濃度を高めることでうつ症状を改善する」と説明されてきた。しかし、2022年のアンブレラ・レビュー(Moncrieffら)により「うつ病患者の脳内でセロトニンが不足しているという一貫した証拠はない」ことが科学的に証明され、従来の根幹メカニズム(セロトニン仮説)は失効した。 最新の神経科学研究(Knudsenら、2023年)によれば、抗うつ薬の本質的作用は「受容体感度の変更(アップレギュレーションの強制誘導)」にある。しかし、受容体低下(ダウンレギュレーション)を伴う「真正のうつ病」は過度なストレスの除去によって自然にアップレギュレーションを起こすため、薬物による強制誘導はかえって受容体ホメオスタシスを乱し、二次的な抑うつ再発をもたらす。 さらに、抗うつ薬が持つ「下行性疼痛抑制系の賦活作用(鎮痛効果)」は、GABA-B受容体を介した抗不安・中枢抑制特性を有することの証拠であり、本理論に従えば前頭葉シナプスの過剰刈り込みを誘発する。したがって、未成年者や「ストレスに弱い遺伝特性(発達障害的脆弱性)」を持つ患者への投与は、統合失調症的病理を悪化させ、アクチベーションシンドローム(自殺企図・焦燥・攻撃性)を可避的に引き起こす。