LXVIII Congreso Nacional de la SEHH XLII Congreso Nacional de la SETH RESÓMENES DE COMUNICACIONES

introducción: La expresión selectiva del antígeno de maduración de células B (BCMA) en células plasmáticas ha convertido esta molécula en una diana terapéutica clave en el tratamiento del mieloma múltiple.Sin embargo, a pesar de su relevancia terapéutica, se desconoce cómo alteraciones genéticas restringidas a células BCMA + afectan tanto al microambiente como al sistema inmune.Objetivo: Con el objetivo de explorarlo, inducimos la pérdida de p53, una alteración de alto riesgo en neoplasias de células plasmáticas, específicamente en el compartimento BCMA + .Material: Generamos ratones Tnfrsf17 CreERT2 con deleción condicional de Trp53 en células BCMA + mediante la activación del sistema CreERT2, inducida por dieta con tamoxifeno, comenzando 21 días tras el destete.Evaluamos la supervivencia, los parámetros hematológicos, la histología de la médula ósea y el bazo, la composición inmunológica por citometría de flujo, el perfil inflamatorio por ELISA, la activación de STAT3/NF-κB mediante western blot y la función citotóxica de linfocitos T CD8 + mediante ensayos ex vivo.resultados: La pérdida de Trp53 en células BCMA+ redujo la supervivencia (Fig. A).Los animales presentaron anemia, linfopenia y aumento de células mieloides circulantes (Fig. B).El análisis inmunohistoquímico reveló un incremento de células mieloides y una disminución de la serie B en médula ósea (Fig. C).A nivel esplénico, se evidenció una pérdida de arquitectura esplénica, infiltración mieloide y reducción de células B (Fig. D).Además, la citometría de flujo confirmó acumulación de células mieloides supresoras (MDSCs, CD11b + / Ly6G/6C + ) en médula ósea y bazo, además de un aumento de otras poblaciones inmunosupresoras como macrófagos M2 (CD11b + /CD163 + ) y linfocitos T reguladores (CD4 + /CD25 + , Fig. E).Este perfil inmunológico se asoció a una elevación significativa de citoquinas proinflamatorias e inmunosupresoras como IL-6, IL-10 y TNFα (Fig. F), junto con la activación de las vías STAT3 y NF-κB (Fig. G).Funcionalmente, el microambiente inmunosupresor resultante provocó la disfunción de los linfocitos T CD8 + , disminuyendo su capacidad de expansión y citotoxicidad frente a células tumorales (Fig. H).Esta disfunción inmune facilitó el desarrollo de infecciones y leucemias, que representaron el 73% de las causas de muerte en el modelo experimental (Fig. I).Conclusiones: La pérdida de Trp53 en células BCMA + induce una reprogramación del microambiente hacia un estado inflamatorio, inmunosupresor y mieloproliferativo, mediado por IL-6/STAT3.Este proceso favorece la expansión de MDSCs y otras poblaciones inmunosupresoras, lo que conlleva a la disfunción de linfocitos T citotóxicos y una alta incidencia de infecciones y leucemias.Nuestros resultados no solo revelan un efecto no autónomo de la pérdida de Trp53 en el compartimento BCMA + , sino que subrayan la importancia de caracterizar alteraciones genéticas más allá del tumor, ya que podrían influir tanto en la progresión de la enfermedad como en la eficacia terapéutica.